De l’ennemi à l’ami : les virus en oncothérapie

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Publié le : 01 juin 20229 mins de lecture

L’idée d’inclure des virus dans le traitement du cancer n’est pas entièrement nouvelle. Depuis le milieu du XIXe siècle au plus tard, plusieurs cas décrivant des phénomènes miraculeux ont été documentés : par exemple, il y a le petit garçon leucémique qui est infecté par la varicelle, au cours de laquelle la taille énorme de sa rate et le nombre exorbitant de leucocytes retombent à la normale. Il y a aussi une femme d’une quarantaine d’années atteinte d’un cancer du sang, qui est temporairement totalement exempte de symptômes après une infection par la grippe. Ou encore une jeune patiente atteinte d’un carcinome cervical avancé, qui va nettement mieux après une vaccination antirabique…

La naissance de la virothérapie

Depuis les années 1950, les premiers essais cliniques avec des virus de type sauvage ont été réalisés, mais ils ont notamment échoué en raison du taux élevé d’infection et de complications. Ce n’est que depuis que les virus ont pu être génétiquement modifiés au début des années 1990 qu’il a alors été possible pour la première fois de cibler précisément les tissus tumoraux tout en épargnant largement l’organisme. Cette initiative a été suivie d’une recherche internationale intensive, qui a conduit à la première approbation mondiale d’un adénovirus modifié pour le traitement des tumeurs de la tête et du cou et des oesophages en Chine en 2005. Et depuis, le traitement avec le T-VEC (Talimogene Iaherparepvec), un virus herpès simplex de type 1 modifié pour le traitement des mélanomes malins inopérables, est approuvé dans de nombreux pays comme les États-Unis, l’Australie et dans les pays de l’UE. Le génome a été modifié de telle sorte qu’il synthétise en outre la protéine humaine GM-CSF (granulocyte-monocyte-colony-stimulating factor) pour l’activation immunitaire.

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Effet local et systémique

L’effet de la virooncologie est basé sur l’infection spécifique et la réplication des virus dans les cellules cancéreuses, l’induction associée de la mort cellulaire et la réponse immunitaire ultérieure aux antigènes tumoraux libérés pendant la lyse. Ainsi, un double mécanisme avantageux a lieu : d’une part, la destruction immédiate du malignome, d’autre part, la stimulation systémique du système immunitaire, qui idéalement non seulement rend les cellules tumorales dispersées inoffensives, mais peut même les protéger contre la progression et la récurrence. On pourrait dire qu’après la première injection, le corps produit pratiquement son propre médicament ou remède. Heureusement, les effets secondaires de ce traitement quasi purement biologique sont également minimes et se manifestent tout au plus par des perturbations temporaires telles que la fatigue ou la rougeur au point d’injection.

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Les virus aiment les tumeurs

Il est avantageux que la plupart des virus aient apparemment une affinité particulière pour les cellules cancéreuses. En effet, ce soi-disant oncotropisme fait que les particules infectieuses aiment particulièrement s’accumuler dans les tumeurs malignes, se reproduire et devenir actives dans le meilleur sens du terme. Une autre caractéristique qui contribue de manière décisive au succès de ce concept est le fait que les cellules cancéreuses sont largement impuissantes face aux attaques virales. Contrairement aux tissus sains dont le système de défense immunitaire est intact, la voie de signalisation interféron-bêta est ici endommagée, de sorte que les virus peuvent vivre leur vie sans inhibition.

Il semble donc facile d’inciter le virus à se répliquer dans la tumeur, mais le défi consiste plutôt à limiter son activité dans toutes les autres parties du corps. Ici, d’une part, il y a la possibilité d’utiliser des variantes natives qui sont inoffensives pour l’homme, comme le réovirus. L’autre option, encore plus efficace, est la modification biotechnologique du génome, au cours de laquelle la patho- et l’immunogénicité peuvent être adaptées presque selon les besoins.

L’essentiel est d’atteindre l’objectif

Un aspect central est également la manière dont le virus pénètre dans le carcinome en premier lieu – après tout, le système immunitaire n’attend que de rendre inoffensifs les agents pathogènes envahissants, surtout si une sensibilisation a déjà eu lieu auparavant par la vaccination ou le contact avec l’agent pathogène. Les études couronnées de succès jusqu’à présent ont donc principalement porté sur l’application sur ou sous la peau – ce qui, outre les tumeurs dermatologiques, comprend également, par exemple, les sarcomes, les malignités de la tête et du cou ou les manifestations de la paroi thoracique dans le cas du cancer du sein. En outre, l’administration intralésionnelle peut désormais être effectuée précisément à l’intérieur du corps à l’aide de techniques radiologiques interventionnelles.

L’administration intraveineuse fait également l’objet actuellement de recherches intensives. Une approche pour maintenir la probabilité de neutralisation induite par les anticorps à un faible niveau est la sélection ciblée de virus oncolytiques. Par exemple, le virus de l’herpès simplex de type 1 se propage principalement par contact cellulaire direct et présente une faible tendance à la virémie. Les premiers résultats d’études prouvent que cette causalité peut également être évitée avec succès par une thérapie rapide et répétée à forte dose – avant même l’augmentation attendue du titre.

Un gigantesque réservoir de possibilités

Comme dans d’autres domaines de l’immunothérapie, les scientifiques placent de grands espoirs dans la combinaison de plusieurs agents et méthodes – explicitement aussi la chimio- ou la radiothérapie. Dans ce domaine, il est intéressant de constater que le traitement viro-oncologique peut être administré de manière variable, avant, après ou entre d’autres régimes. Les composés avec des agents immunothérapeutiques, surtout les inhibiteurs de points de contrôle, sont actuellement testés à plein régime. À l’avenir, une large gamme de virus et de dérivés thérapeutiques, enrichie d’une sélection complète de transgènes fonctionnels, pourrait potentiellement être disponible, ce qui, en combinaison avec la substance immunologiquement active appropriée, serait efficace dans les différentes entités.

Le pipeline est également bien rempli car actuellement, des résultats d’études et, dans certains cas, des approbations sont attendus pour le virus de la vaccine JX-594 (Devacirepvec pexastimogène) pour le carcinome du foie, l’adénovirus CG0070 exprimant le GM-CSF pour le cancer de la vessie, la réolysine (Pelareorep) pour le carcinome de la tête et du cou et G47∆, une variante du HSV-1 pour le traitement du glioblastome et du carcinome de la prostate. En outre, des virus de la rougeole reconstruits ayant une fonction de symporteur de l’iodure de sodium ou l’expression de l’antigène carcino-embryonnaire CEA sont actuellement testés pour le myélome multiple, le mésothéliome, les tumeurs cérébrales, le cancer des ovaires et du sein.

Réduction des carcinomes, les métastases en voie de disparition?

Malgré des observations extrêmement prometteuses, il reste à voir si les virus oncolytiques connaîtront un succès similaire à celui des inhibiteurs de points de contrôle. Il y a encore beaucoup de travail à faire dans ce domaine. Et il faut aussi garder à l’esprit les effets tardifs concevables tels que les maladies auto-immunes. Néanmoins : utiliser le potentiel extrêmement puissant des virus et pouvoir le modifier en fonction des besoins thérapeutiques est une démarche brillante. Surtout si, pour la première fois, on peut s’attaquer à des malignités très réfractaires comme le carcinome hépatocellulaire, le glioblastome ou le mélanome malin.

Il faut enfin savoir que des chercheurs ont réussi à reprogrammer des virus pour la synthèse de bloqueurs de points de contrôle. On peut donc être curieux de savoir ce que l’avenir oncolytique nous réserve.

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