Tout savoir sur la maladie d’Alzheimer

Au début de cette année, deux essais cliniques de haut niveau sur de nouveaux composés pour le traitement de la maladie d’Alzheimer se sont terminés sans succès. Ils s’ajoutent à une longue liste d’espoirs déçus. Une raison suffisante pour se demander si nous sommes vraiment en train d’examiner le point crucial, selon une récente discussion dans Nature, que nous allons reprendre ici.

Les tentatives passées de développer une thérapie spécifique pour cette terrible maladie étaient basées sur une hypothèse qui a dominé la recherche sur la maladie d’Alzheimer pendant des années : l’hypothèse amyloïde. Selon cette hypothèse, l’accumulation et l’agrégation de protéines amyloïdes β (Aβ) mal repliées entraînent la formation de plaques extracellulaires dans le cerveau, qui déclenchent des processus neurodégénératifs. Aβ est donc une cible thérapeutique évidente. Les chercheurs espéraient que si le peptide pouvait être approché, la maladie pourrait être traitée.

Pourquoi les médicaments développés jusqu’à présent n’ont-ils aucun avantage clinique?

Pour que Aβ puisse se développer, il faut un peptide précurseur, l’APP (amyloid precursor protein). Les enzymes β- et γ-secretase libèrent des produits de clivage plus courts, dont Aβ. La forme familiale de la démence d’Alzheimer est associée à des défauts dans les gènes de l’APP et de la sécrétase γ (préséniline 1 et 2).
Les tentatives d’inhibition des sécrétases par des thérapies à base d’anticorps ont échoué parce que ces enzymes clivent d’autres protéines vitales en plus de l’APP et dans certains cas, les personnes testées viennent à présenter des troubles cognitifs : perte de mémoire et démence.
Une autre approche se concentre sur l’APP et tente d’influencer la longueur des produits de clivage. En effet, γ secretase ne coupe pas toujours sur le même site de l’APP. Plus les produits de clivage sont longs, plus ils s’agglutinent facilement et plus ils sont pathogènes. 

La pathologie à chaque stade

L’un des co-fondateurs de l’hypothèse amyloïde et, entre autres, découvreur d’une mutation dans le gène APP est le professeur John Hardy. Il est convaincu que ce n’est pas l’idée de base qui était erronée, mais sa mise en œuvre.
Une des raisons de l’échec des tentatives précédentes pourrait être que le blocage de la formation de Aβ n’est probablement utile qu’à un stade très précoce. Les processus en aval déclenchés par Aβ – tels que l’inflammation, le dysfonctionnement des synapses et la mort cellulaire – persistent, une fois amorcés, même après l’élimination des protéines.

Il est difficile de trouver des patients à temps, car le traitement devrait avoir lieu à un stade où aucun symptôme n’est encore présent. Souvent, les plaques de TEP précèdent la perte de mémoire et de performances cognitives de plusieurs années, voire de plusieurs décennies. Certaines études d’institut sélectionnent des sujets cliniquement peu remarquables présentant des mutations dans les gènes APP ou préséniline pour étudier la sécurité et l’efficacité des interventions dans cette phase précoce.

Malgré de bonnes données, seuls quelques-uns travaillent sur d’autres approches passionnantes. La poursuite de l’approche de l’inhibition amyloïde dépendra, entre autres, des résultats attendus en 2020 d’une étude de phase III actuellement en cours chez des patients en phase précoce avec l’aducanumab, un anticorps qui ne cible pas la formation de Aβ mais qui est destiné à éliminer les plaques. On a constaté un ralentissement du déclin cognitif en fonction de la dose. En cas de succès, ce serait la seule substance active à ce jour à surmonter la phase d’étude. Si cela tombe également à l’eau, la question justifiée de l’adéquation de Aβ comme cible se posera à nouveau.

Pour la forme héréditaire dominante de la maladie d’Alzheimer, l’hypothèse amyloïde peut être très pertinente, mais les scientifiques d’autres approches et idées préventives se plaignent de difficultés majeures pour financer et publier leurs recherches. Pour les formes sporadiques d’Alzheimer, il existe d’autres candidats bien soutenus, tels que les nanoparticules provenant de l’environnement, les micro-organismes (par exemple, des taux accrus d’Alzheimer ont été signalés après une infection au HSV non traitée) et l’inflammation (un gène associé à la démence d’Alzheimer sporadique, l’APOE, est également impliqué dans la régulation de la fonction immunitaire).

Il faut plutôt approfondir l’hypothèse existante ou y jeter un regard plus large ?

Les critiques de l’hypothèse amyloïde répondent que le cerveau des personnes âgées sans déficit cognitif présente parfois aussi des dépôts Aβ. D’autres chercheurs sont même convaincus que Aβ et tau ne sont pas les protéines nocives pour lesquelles on les confond le plus souvent, mais qu’elles représentent une réaction protectrice de l’organisme face aux changements métaboliques et au stress oxydatif, qui augmente avec l’âge.
L’infection par des virus tels que l’herpès simplex (HSV) peut également déclencher la formation massive de plaques chez les animaux pratiquement du jour au lendemain. On soupçonne même3 que Aβ a une fonction antimicrobienne protectrice, bien qu’en grande quantité, il cause alors naturellement plus de mal que de bien. Si des micro-organismes peuvent rester dans le cerveau en raison d’un système immunitaire vieillissant, le cerveau pourrait être endommagé directement et indirectement via Aβ.

Une autre caractéristique pathologique importante de la maladie d’Alzheimer est le dépôt de protéines tau sous forme d’enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires. Ces derniers semblent endommager les neurones plus que Aβ. De plus, la gravité de la maladie n’est guère corrélée à la présence de plaques amyloïdes, mais plutôt au nombre et à la localisation des protéines tau.1

Même les patients déjà symptomatiques pourraient encore être aidés

Une approche qui pourrait encore être intéressante aux stades avancés de la maladie d’Alzheimer est basée sur les cellules microgliales, qui à ce stade surmènent et détruisent souvent les neurones, libérant des cytokines et des radicaux libres. Dans leur « état de dormance », ils sont utiles en tant qu’agents d’entretien ménager qui enlèvent les débris par phagocytose (comme Aβ). L’expression du gène CD33 active l’état pro-inflammatoire, tandis que TREM2 le désactive. Presque toutes les entreprises pharmaceutiques qui développent encore des thérapies contre la maladie d’Alzheimer ont lancé un projet CD33. Un tel médicament pourrait faire d’une pierre trois coups : en réduisant l’inflammation, il pourrait préserver les neurones et en même temps favoriser l’élimination de la Tau et Aβ.